— Нас привлекли идеи возможного их применения. Путь к новым лекарствам очень долог и сложен. Это процесс, который не всегда завершается успехом. Но заниматься им необходимо, так как даже отрицательные результаты могут способствовать лучшему пониманию, какие вещества могут стать основой будущего лечебного средства.
Так, анализируя лет 12 назад публикации о мочевинах, содержащих высоколипофильные заместители, мы обратили внимание на широкие исследования их в качестве потенциальных ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы — фермента, который выполняет исключительно важные функции в человеческом организме. С момента его открытия, а это около 30 лет назад, было установлено, что эпоксидгидролаза имеет два сайта связывания с другими малыми молекулами (понятия «сайт» и «домен» в химии отличаются от тех, к которым нас приучили компьютерщики). На первом сайте (месте входа, связывания) происходит разрушение эпоксидных соединений, что организму полезно: эти вещества из-за своей высокой реакционной способности являются токсичными и представляют опасность для живого.
— А откуда они берутся?
— Формируются в основном при контактах с непредельными соединениями, которые присутствуют, например, в полимерных материалах, так как многие пластики получают из таких веществ. При контакте с пищей пластики проникают в живые системы по различным пищевым цепям. Другим источником является воздух, которым мы дышим, загрязненный выбросами городов, с полимерной нанопылью, продуктами сгорания и термической деструкции, а также другими вредными веществами, например, пестицидами. Эти вещества окисляются у нас в организме на других ферментах в эпоксидные соединения, которые требуется быстро разрушить. Эпоксидгидролаза гидролизует эпоксиды в менее токсичные вицинальные диолы, которые легче выводятся из организма с биологическими жидкостями. В целом это все — метаболизм ксенобиотиков — чужеродных химических веществ для живых организмов, естественно, не входящих в биотический круговорот.
Однако на сайте эпоксидгидролазы еще гидролизуются и нужные организму эпоксиды, которые получаются из ценных ненасыщенных высших кислот, таких как архидоновая, незаменимые жирные кислоты (омега-3 и омега-6) и др. Архидоновая кислота, которая входит в состав липидов, а также ее эпоксидные метаболиты препятствуют развитию воспалений, снижают болевые синдромы, влияют на течение ряда социально значимых заболеваний. Но эпоксидгидролаза превращает их в неактивные молекулы (вицинальные диолы), что затягивает течение воспалительного процесса. Не будь этого, вещества бы работали, а сайт эпоксидгидролазы доводит их до состояния неактивных молекул. Воспаление длится, боль не стихает… Если притормозить процесс гидролиза, имеющиеся полезные вещества использовали бы свою свойства на нужное дело.
— И опять всплыло ахматовское: «В стихах все быть должно не-кстати». Поэзия словно ушла корнями в природу живого. В одной и той же точке организма, на одном и том же сайте фермента происходит полезное и вредное превращение молекул. Как научиться их регулировать?
— Надо ингибировать место связывания эпоксидного соединения, заставлять его связываться с другими молекулами и тем самым снижать вероятность гидролиза важных эпоксидов ненасыщенных жирных кислот, — голос профессора Геннадия Бутова возвращает к теме беседы. — Мы пришли к выводу, что известные ингибиторы эпоксидгидролазы обладают рядом недостатков, прежде всего связанных с липофильной частью ингибитора.
Тогда мы посмотрели, кто в мире занимается такими же проблемами, и, найдя коллег, связались с химиками университета в Дэвисе (штат Калифорния). Предложили: может нам объединить усилия? Они откликнулись и в 2013-м приняли на стажировку нашего молодого кандидата химических наук Владимира Бурмистрова, доцента Волжского политехнического института — филиала ВолгГТУ (сейчас — и. о. завкафедрой органической химии ВолгГТУ). Он успешно поработал в США (выезжал туда дважды), вернулся, и мы продолжили исследования благодаря поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (ныне — РЦНИ) и РНФ.
В результате удалось путем регулирования липофильности ингибитора существенно повысить ингибирующую активность (в пико- и наномолярной концентрации), улучшить биодоступность и метаболизм. Мы продолжаем исследования по гранту РНФ «Молекулярное конструирование метаболически устойчивых ингибиторов эпоксидгидролазы человека hsEH с регулируемой липофильностью каркасного лиганда для этиотропной и симптоматической терапии социально опасных заболеваний и комплексное изучение их свойств».
Одновременно занимались оснащением своей новой лаборатории тонкого органического синтеза и медицинской химии. Мы участвовали в конкурсе Министерства науки и высшего образования РФ на создание современной исследовательской молодежной лаборатории, выиграли его, и РАН нам подтвердила ее статус. Цель была — изучать ингибирование ферментов.
— А почему вы прекратили исследовать эпоксидгидролазу?
— Мы не прекратили. После зимы 2022 года эти исследования с участием американских ученых приостановлены. Однако этот факт стимулировал получение эпоксидгидролазы в России: сейчас некое количество фермента начинает нарабатывать МФТИ, что обнадеживает.
